Показания: - Препарат Янумет® Лонг показан в качестве стартовой терапии пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии, когда соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяет достичь адекватного гликемического контроля. - Препарат Янумет® Лонг показан в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии пациентам с сахарным диабетом 2 типа, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо пациентам, уже принимающим комбинацию монопрепаратов ситаглиптина и метформина. - Препарат Янумет® Лонг показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с сахарным диабетом 2 типа, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне терапии любыми двумя препаратами из указанных трех: метформин, ситаглиптин или производное сульфонилмочевины. - Препарат Янумет® Лонг показан в комбинации с агонистами PPAR? (т.е. тиазолидиндионами) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с сахарным диабетом 2 типа, не достигшим адекватного гликемического контроля на фоне терапии любыми двумя препаратами из указанных трех: метформин, ситаглиптин или агонист PPAR?. - Препарат Янумет® Лонг показан в комбинации с инсулином в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии. Противопоказания: Известная повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину или какому-либо из компонентов препарата Янумет® Лонг (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие"). Заболевания почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки ?1,5 мг/дл (у мужчин) и ? 1,4 мг/дл (у женщин)) или снижение клиренса креатинина (<60 мл/мин), в том числе вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока), острого инфаркта миокарда и септицемии. Острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как: - дегидратация (рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания; - состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания); - применение менее чем за 48 часов до и в течение 48 часов после проведения рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ (см. раздел "Особые указания"). Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без нее). Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии, такие как: - сердечная или дыхательная недостаточность; - острый инфаркт миокарда. Печеночная недостаточность, нарушение функции печени. Хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем. Беременность, период грудного вскармливания. Препарат Янумет® Лонг не рекомендуется пациентам в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности. Сахарный диабет 1 типа. С осторожностью: Применение у пожилых Поскольку основным путем выведения ситаглиптина и метформина являются почки, а с возрастом выделительная функция почек снижается, следует соблюдать меры предосторожности при применении препарата Янумет® Лонг у пожилых пациентов. Пожилым пациентам следует тщательно подбирать дозу и осуществлять регулярный контроль функции почек с целью предупреждения развития метформин-ассоциированного лактоацидоза (см. раздел "Особые указания. Мониторинг функции почек"). Ситаглиптин По данным клинических исследований эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых (старше 65 лет) пациентов была сравнима с эффективностью и безопасностью у более молодых (младше 65 лет). Метформин Число пожилых пациентов среди участников контролируемых исследований метформина было недостаточным для определения различий у пожилых и более молодых пациентов, хотя по имеющимся клиническим данным применения таких различий не наблюдалось. Поскольку метформин выводится преимущественно почками, а при их нарушенной функции возрастает риск развития серьезных побочных реакций, метформин следует назначать только пациентам с подтвержденной нормальной функцией почек (см. раздел "Противопоказания"). Беременность и лактация: Не проводилось специальных контролируемых исследований применения препарата Янумет® Лонг или его отдельных компонентов у беременных женщин, поэтому данных о безопасности его применения у беременных женщин нет. Препарат Янумет® Лонг, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендуется применять во время беременности. Не проводилось доклинических исследований комбинированного препарата Янумет® Лонг по оценке его влияния на репродуктивную функцию. Ниже приводятся данные, полученные из исследований монотерапии препаратами ситаглиптина или метформина. Ситаглиптии Не выявлено тератогенного эффекта ситаглиптина в период органогенеза при пероральном введении крысам в дозах до 250 мг/кг или кроликам в дозах до 125 мг/кг, что превышает экспозицию препарата у человека после приема рекомендуемой суточной дозы для взрослых 100 мг в 32 и 22 раза соответственно. Наблюдалось незначительное увеличение случаев мальформации ребер (отсутствие, гипоплазия, искривление) у потомства крыс при пероральном введении препарата в суточных дозах 1000 мг/кг беременным самкам, что превышает экспозицию препарата у человека после приема рекомендуемой суточной дозы для взрослых 100 мг приблизительно в 100 раз. При пероральном введении самкам препарата в суточной дозе 1000 мг/кг наблюдалось незначительное снижение массы тела у обоих полов потомства крыс в период грудного вскармливания и снижение темпов прибавки в весе по окончании грудного вскармливания у самцов. Однако данные репродуктивных исследований у животных не всегда позволяют прогнозировать действие препарата у человека. Метформин Не выявлено тератогенного эффекта метформина при введении крысам и кроликам в суточных дозах до 600 мг/кг, что превышает экспозицию у человека после приема максимальной рекомендуемой суточной дозы 2000 мг в 2 и 6 раз соответственно (рассчитана по площади поверхности тела). Определение концентрации метформина в плазме у плода свидетельствует о частичной проницаемости плацентарного барьера. Не проводилось исследований у животных по определению экскреции компонентов препарата Янумет® Лонг с молоком. По данным исследований при монотерапии препаратами как ситаглиптин, так и метформин проникают в молоко крыс. Поскольку нет данных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко, препарат Янумет® Лонг не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Активные вещества: метформина гидрохлорид, ситаглиптина фосфат. Форма выпуска: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой 1000 мг + 100 мг №28.

Режим дозирования препарата Янумет® Лонг должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но без превышения максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг и ситаглиптина 100 мг. Препарат Янумет® Лонг следует принимать 1 раз в сутки во время еды, желательно вечером. Доза препарата должна повышаться постепенно, чтобы уменьшить нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), обусловленные действием метформина. Кроме того, прием препарата Янумет® Лонг с пищей способствует повышению концентрации метформина в плазме крови. Для обеспечения пролонгированного высвобождения метформина перед проглатыванием таблетки ее не следует делить, разламывать, раздавливать или разжевывать. Имеются сообщения об обнаружении не полностью растворенных таблеток в каловых массах. Неизвестно, содержал ли данный материал действующие вещества. Пациента следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о случаях неоднократного обнаружения таблеток в каловых массах. При получении таких сообщений лечащий врач должен оценить адекватность гликемического контроля пациента. Рекомендации по дозированию Стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть выбрана, исходя из текущего режима гипогликемической терапии пациента. Препарат Янумет® Лонг следует принимать 1 раз в сутки во время еды, желательно вечером. Препарат Янумет® Лонг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, производится в дозировках 500 мг + 50 мг, 1000 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг. Препарат Янумет® Лонг в дозировках 500 мг + 50 мг или 1000 мг + 50 мг следует принимать по 2 таблетки одновременно 1 раз в сутки. Препарат Янумет® Лонг в дозировке 1000 мг + 100 мг следует принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки. Стартовая терапия Пациентам с сахарным диабетом 2 типа и неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая общая суточная стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. У пациентов, принимающих препарат Янумет® Лонг в указанной выше дозировке и не достигших адекватного контроля гликемии, возможно постепенное (с целью уменьшения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина) увеличение дозы препарата вплоть до максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг. Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином Рекомендуемая общая суточная стартовая доза препарата Янумет® Лонг для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином, должна быть эквивалентна 100 мг ситаглиптина и принимаемой дозе метформина. Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином Рекомендуемая стартовая доза препарата Янумет® Лонг для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином, должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. Доза метформина может быть изменена (оттитрована) для достижения адекватного гликемического контроля. Следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам с почечной недостаточностью, принимающим скорректированную ввиду данного заболевания дозу ситаглиптина в монотерапии, лечение препаратом Янумет® Лонг противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Для пациентов, принимающих комбинированную терапию препаратами ситаглиптином и метформином При переходе с комбинированной терапии ситаглиптином и метформином стартовая доза препарата Янумет® Лонг может быть эквивалентна дозам принимаемых ситаглиптина и метформина. Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: ситаглиптина, метформина или производных сульфонилмочевины Стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, принимающим или начинающим принимать производное сульфонилмочевины, может потребоваться уменьшение дозы производного сульфонилмочевины для снижения риска развития сульфонил-индуцированной гипогликемии (см. раздел "Особые указания"). Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: ситаглиптина, метформина или агонистов PPAR? (тиазолидиндионы) Стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: ситаглиптина, метформина или инсулина Стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе еитаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, получающим или начинающим получать инсулинотерапию. может потребоваться уменьшение дозы инсулина для снижения риска развития инсулин-индуцированной гипогликемии (см. раздел "Особые указания"). Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности терапии препаратом Янумет® Лонг у пациентов, ранее получавших лечение другими гипогликемическими средствами для приема внутрь и перешедших на терапию препаратом Янумет® Лонг, не проводилось. Любые изменения в терапии сахарного диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля. Пациенты с почечной недостаточностью Не следует применять препарат Янумет® Лонг у пациентов с почечной недостаточностью или дисфункцией почек, например, при концентрации креатинина сыворотки ?1,5 мг/дл (у мужчин) и ?1,4 мг/дл (у женщин) или со снижением клиренса креатинина (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания"). Пациенты с печеночной недостаточностью Применение препарата Янумет® Лонг у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания"). Пожилые пациенты Препарат Янумет® Лонг следует применять с осторожностью у пожилых пациентов, поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками. Необходимо осуществлять мониторинг функции почек с целью предупреждения развития метформин-ассоциированного лактоацидоза, особенно у пожилых людей (см. разделы "Особые указания. Метформин. Лактоацидоз" и "Фармакологические свойства. Фармакокинетика. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов"). Дети Данные по применению препарата Янумет® Лонг у пациентов в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Взаимодействия: Метформин и ситаглиптин Одновременный многократный прием метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) и ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина. Исследования влияния межлекарственного взаимодействия на фармакокинетические параметры препарата Янумет® Лонг не проводились, однако имеется достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата: ситаглиптину и метформину. Ситаглиптин По данным исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росигли газона, глибенкламида, симвастатина, варфарина. пероральных контрацептивов. На основании этих данных можно полагать, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP системы цитохрома CYP3A4, 2С8 или 2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 или 2В6 и не индуцирует изофермент CYP3A4. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто применяемых пациентами с сахарным диабетом 2 типа, в том числе гипохолестеринемические препараты (например, статины, фибраты, эзетимиб), антиагрегангы (например, клопидогрел), гипотензивные препараты (например, ингибиторы ангиотензиниревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (например, напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (например, бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (например, цетиризин), ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (например, силденафил). Отмечалось незначительное увеличение значения AUC (на 11%), а также значения средней Сmах (на 18%) дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считалось клинически значимым. При одновременном применении дигоксина и ситаглиптина рекомендуется наблюдение за пациентом. Отмечалось увеличение значений AUC и Сmах ситаглиптина примерно на 29% и 68% соответственно при одновременном однократном приеме внутрь ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (сильного ингибитора р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считались клинически значимыми. Метформин Глибенкламид: в исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Снижение значений AUC и Сmах глибенкламида было высоковариабельным. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие концентрации в крови глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия. Фуросемид: в исследовании межлекарственного взаимодействия при приеме однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдались изменения фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение Сmах метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15% без значительного изменения почечного клиренса метформина. При одновременном приеме метформина и фуросемида значения Сmах и AUC фуросемида снизились на 31% и 12% соответственно по сравнению с приемом только фуросемида, а период полувыведения уменьшился на 32% без значительного изменения почечного клиренса фуросемида. Нет информации о межлекарственном взаимодействии метформина и фуросемида при длительном одновременном применении. Нифедипин: исследование межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина при приеме однократных доз с участием здоровых добровольцев выявило увеличение значений Сmах и AUC метформина в плазме на 20% и 9% соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Значения Тmах и периода полувыведения метформина не изменились. Нифедипин увеличивает всасывание метформина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально. Катионные препараты: катионные препараты (например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, поскольку выводятся посредством общей почечной канальцевой транспортной системы. Подобное взаимодействие между метформином и циметидипом наблюдалось при одновременном пероральном приеме метформина и циметидина у здоровых добровольцев в исследованиях взаимодействия при приеме однократных и многократных доз, в которых значения Сmах и AUC метформина в плазме и цельной крови увеличивались на 60% и 40% соответственно. В исследовании однократных доз период полувыведения метформина не менялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные межлекарственные взаимодействия имеют теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуются тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата Янумет® Лонг и/или вышеуказанных катионных препаратов, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев в случаях их одновременного применения. Другие: некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут снижать гликемический контроль. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы "медленных" кальциевых каналов и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему терапию препаратом Янумет® Лонг, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля. В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев при одновременном приеме однократных доз метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения фармакокинетических параметров этих препаратов. Метформин незначительно связывается с белками плазмы, поэтому межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилатами, сульфаниламидами, хлорамфениколом и пробенецидом), маловероятны в сравнении с производными сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы. Побочные эффекты: В плацебо-контролируемых клинических исследованиях комбинированная терапия ситаглиптином и метформином в основном хорошо переносилась пациентами с сахарным диабетом 2 типа. В целом частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо. Комбинированная терапия ситаглиптином и метформином Стартовая терапия В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой терапии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза в сутки, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции с частотой > 1% и чаще по сравнению с группами монотерапии метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза в сутки или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз в сутки, или плацебо: диарея - 3,5% (3,3%. 0,0%. 1,1 % - в группах монотерапии метформином. ситаглиптином и группе плацебо соответственно), тошнота - 1,6% (2,5%, 0,0%, 0,6%), диспепсия - 1,3% (1,1%, 0,0% и 0,0%), метеоризм- 1,3% (0,5%, 0,0% и 0,0%), рвота - 1,1% (0,3%, 0,0% и 0,0%), головная боль - 1,3% (1,1%, 0,6% и 0,0%) и гипогликемия - 1,1% (0,5%, 0,6% и 0,0%). Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптин добавляли к проводимой терапии метформином: 464 пациента принимали метформин с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз в сутки, а 237 пациентов принимали плацебо и метформин. Единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата, в группе лечения ситаглиптином и метформином, наблюдавшейся с частотой >1% и превышающей таковую в группе плацебо, была тошнота (1,1% - в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином, 0,4% - группе плацебо с метформином). Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированной терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина. была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин в комбинации с плацебо. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии составила 1,6% в группе комбинированной терапией метформином и ситаглиптином и 0,8% в группе терапии метформином. В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота развития гипогликемии составила 1,3% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 2,1% в группе терапии метформином. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (7,5% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 7,7% - в группе метформина), тошнота (4,8%, 5,5%), рвота (2,1%, 0,5%), боль в животе (3,0%, 3,8%). В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (2,4% - в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 2,5% - в группе метформина), тошнота (1,3%, 0,8%), рвота (1,1%, 0,8%), боль в животе (2,2%, 3,8%). Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. Дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось. Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии глимепиридом в суточной дозе ? 4 мг и метформином в суточной дозе >1500 мг наблюдались следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции с частотой > 1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: гипогликемия (13,8% - в группе ситаглиптина и 0,9% - группе плацебо) и запор (1,7% и 0,0%). Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и агонистом PPARy В плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии росиглитазоном и метформином на 18 неделе лечения следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ?1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2,4% - в группе ситаглиптина, 0,0% - в группе плацебо), диарея (1,8%, 1,1%), тошнота (1,2%, 1,1%), гипогликемия (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%). На 54 неделе терапии следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ?1% в группе лечения ситаглептином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2,4%, 0,0%), гипогликемия (2,4%, 0,0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8%, 0,0%), тошнота (1,2%, 1,1%), кашель (1,2%, 0,0%), грибковые инфекции кожи (1,2%, 0,0%), периферические отеки (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%). Комбинированная терапия ситаглиптином, метформииом и инсулином В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии метформииом в суточной дозе >1500 мг и инсулином в постоянной дозе единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой > 1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо, была гипогликемия (10,9% - в группе ситаглиптина, 5,2% - в группе плацебо). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии в период проводимой интенсификации терапии инсулином (с метформииом или без него), единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой > 1% в группе терапии ситаглиптином и метформииом и чаще, чем в группе плацебо и метформина, была рвота (1,1% - в группе терапии ситаглиптином и метформииом, 0,4% - в группе плацебо и метформина). Панкреатит По данным обобщенного анализа результатов 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований, в который были включены данные пациентов, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг или соответствующий препарат контроля (активный или плацебо), частота развития случаев неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. "Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS)" и раздел "Особые указания. Панкреатит"). Клинически значимых отклонений показателей жизненно-важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QТс) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдалось. Нежелательные реакции, обусловленные приемом ситаглиптина У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина. частота которых составила > 1%. Нежелательные реакции, обусловленные приемом метформина с пролонгированным высвобождением Нежелательными реакциями (независимо от причинно-следственной связи), наблюдавшимися с частотой > 5% у пациентов в группе терапии метформином с пролонгированным высвобождением и чаще, чем в группе плацебо, являются диарея и тошнота/рвота. Влияние на сердечно-сосудистую систему (исследование по безопасности TECOS) Клиническое исследование по оценке влияния ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему (TECOS) включало 7332 пациента с сахарным диабетом 2 типа, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг (или 50 мг в сутки, если исходно расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла >30 и <50 мл/мин/1,73 м2), и 7339 пациентов, получавших плацебо, среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) назначался в дополнение к базисному лечению, направленному на контроль сердечно-сосудистых факторов риска и достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (HbAlc), согласно локальным стандартам ведения пациентов. В исследование были включены 2004 пациента в возрасте >75 лет, 970 из которых получали ситаглиптин, 1034 - плацебо. В целом частота развития серьезных нежелательных явлений в группе пациентов, получавших ситаглиптин, была сопоставимой с частотой нежелательных явлений в группе плацебо. При оценке предопределенных осложнений, обусловленных сахарным диабетом, между группами была выявлена сопоставимая частота развития инфекций (18,4%- в группе терапии ситаглиптином, 17,7%- в группе плацебо) и почечной недостаточности (1,4%- в группе терапии ситаглиптином и 1,5% - в группе плацебо). Профиль нежелательных явлений у пациентов в возрасте >75 лет в целом был сопоставим с профилем общей популяции. В популяции пациентов "intention to treat" (пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата), которые исходно получали инсулин и/или препарат сульфонилмочевины. частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 2,7%, в группе плацебо - 2,5%. У пациентов, исходно не получавших инсулин и/или производное сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 1,0%, в группе плацебо - 0,7%. Частота развития случаев подтвержденного панкреатита у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 0,3%, в группе плацебо - 0,2%. Частота развития случаев подтвержденных злокачественных новообразований у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 3,7%, в группе плацебо - 4,0%. Пострегистрационные наблюдения В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янумет® Лонг или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные реакции. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных реакций с терапией. К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания. Ситаглиптин. Реакции гиперчувствительности"), острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным исходом и без него (см. раздел "Особые указания. Панкреатит"), ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ), инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, запор, рвота, головная боль, аргралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, кожный зуд, пемфигоид. Изменения лабораторных показателей Ситаглиптин Частота отклонений лабораторных показателей в группах терапии ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах терапии плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (примерно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения примерно 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое. Метформин В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В12) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7% пациентов. Подобное снижение, вероятно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемого сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12 (см. раздел "Особые указания. Метформин"). Особые указания: Панкреатит Были получены сообщения о случаях развития острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным исходом и без него, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Янумет® Лонг и других потенциально опасных лекарственных препаратов. Мониторинг функции почек Метформин и ситаглиптин выводятся преимущественно почками. Риск накопления метформина и развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек, поэтому препарат Янумет® Лонг не следует назначать пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше верхней возрастной границы нормы. У пожилых пациентов ввиду возрастного снижения функции почек для достижения адекватного гликемического контроля следует применять минимальную дозу препарата Янумет® Лонг. У пожилых пациентов, особенно в возрасте >80 лет, проводят регулярный мониторинг функции почек. Перед началом терапии препаратом Янумет® Лонг, а также не реже одного раза в год после начала лечения следует подтвердить нормальную функцию почек с помощью надлежащих анализов. У пациентов с риском развития почечной дисфункции контроль функции почек следует проводить чаще, а при выявлении симптомов дисфункции почек прием препарата Янумет® Лонг следует прекратить. Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел "Побочное действие"). Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приемом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел "Способ применения и дозы"). Ситаглиптин Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином В клинических исследованиях ситаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (т.е. метформином или агонистами PPAR?- тиазолидиндионами), частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших ситаглиптин, была близкой к частоте у пациентов, принимавших плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел "Побочное действие"). Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приемом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел "Способ применения и дозы"). Реакции гиперчувствительности В ходе пострегистрационного мониторинга применения ситаглиптина, входящего в состав препарата Янумет® Лонг, были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных реакций с терапией. Указанные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала терапии ситаглиптином. некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата. Если появилось подозрение на развитие реакции гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата Янумет® Лонг, оценить другие возможные причины развития нежелательной реакции и назначить другую гипогликемическую терапию (см. разделы "Противопоказания" и "Побочное действие. Пострегистрационные наблюдения"). Метформин Лактоацидоз Лактоацидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться вследствие накопления метформина во время лечения препаратом Янумет® Лонг, и в случае его возникновения летальность достигает приблизительно 50%. Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых патофизиологических заболеваний, в частности, сахарного диабета или любого другого патологического состояния. сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в крови (>5 ммоль/л), сниженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Если причиной развития лактоацидоза является метформин. значение его концентрации в плазме обычно составляет >5 мкг/мл. По имеющимся данным частота развития лактоацидоза при терапии метформином является очень низкой (примерно 0,03 случая на 1000 пациенто-лет, с частотой летальных исходов около 0,015 случаев на 1000 пациенто-лет). За 20000 пациенто-лет терапии метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактоацидоза. Известные случаи были выявлены преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию почек и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическими/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией. Риск развития лактоацидоза значительно повышен у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, требующей медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной или острой застойной сердечной недостаточности с риском развития гипоперфузии и гипоксемии. Риск развития лактоацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому регулярный мониторинг почечной функции у пациентов, принимающих метформин, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактоацидоза. В частности, тщательный мониторинг почечной функции необходим при лечении пожилых пациентов, а пациентам старше 80 лет терапию метформином следует начинать только после подтверждения адекватной функции почек по результатам оценки клиренса креатинина, поскольку данные пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза. Кроме того, при любом состоянии, сопровождающемся развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, прием метформина следует немедленно прекратить. Поскольку при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, как правило, следует избегать назначения метформина пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациента необходимо предупредить, что во время терапии метформином следует ограничить прием алкоголя (однократный или постоянный), поскольку алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме того, следует временно прекратить терапию метформином на период проведения внутрисосудистых рентгеноконтрастных исследований и хирургических вмешательств. Начало лактоацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспецифичными симптомами, такими как недомогание, миалгии. респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные абдоминальные симптомы. С усугублением течения лактоацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Врач и пациент должны знать о серьезности этих симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Терапию метформином следует прекратить до прояснения ситуации. Рекомендуется определять плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение pH крови, концентрацию лактата, концентрацию метформина в крови. На начальных этапах лечения появление симптомов со стороны ЖКТ связано с приемом метформина, в то время как после стабилизации состояния пациента на любой дозе метформина появление симптомов со стороны ЖКТ маловероятно. Позднее проявление таких симптомов может свидетельствовать о развивающемся лактоацидозе или другом серьезном заболевании. Если на фоне лечения метформином концентрация лактата натощак в плазме венозной крови превышает верхнюю границу нормы, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это не патогномонично для развивающегося лактоацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения. У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии симптомов кетоацидоза (кетонурии и кетонемии) существует риск развития лактоацидоза. Лактоацидоз - состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. У пациента с лактоацидозом, принимающего метформин, следует немедленно прекратить терапию препаратом и безотлагательно провести необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактоацидоза и восстановлению состояния пациента (см. раздел "Противопоказания"). Гипогликемия В обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако ее развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий или при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (таких как производные сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. Особенно риску развития гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью или пациенты, злоупотребляющие алкоголем. Гипогликемию трудно определить у пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы. Сопутствующая терапия Сопутствующую фармакотерапию, которая может приводить к выраженным гемодинамическим изменениям или оказывать влияние на функцию почек и распределение метформина,например катионные препараты, выводящиеся из организма путем почечной канальцевой секреции, следует назначать с осторожностью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Метформин"). Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например, внутривенная урограмма, внутривенная холангиорафия, ангиография, компьютерная томография с внутривенным введением контрастирующих веществ) Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать острое нарушение функции почек и связано с развитием лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин (см. раздел "Противопоказания"). Поэтому пациенты, которым запланировано подобное исследование, должны временно прекратить прием препарата Янумет® Лонг не менее чем за 48 часов до и в течение 48 часов после исследования. Возобновление терапии допустимо только после подтверждения нормальной функции почек. Гипоксические состояния Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, связаны с развитием лактоацидоза и могут вызывать предпочечную азотемию. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне терапии препаратом Янумет® Лонг, прием препарата следует немедленно прекратить. Хирургические вмешательства Применение препарата Янумет® Лонг следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением незначительных манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приема пищи, при условии подтверждения нормальной функции почек. Употребление алкоголя Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократного или многократного потребления) в период лечения препаратом Янумет® Лонг. Нарушение функции печени Поскольку известны случаи развития лактоацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется применение препарата Янумет® Лонг пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Концентрация цианокобаламина (витамина В12) в плазме крови В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В12) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7% пациентов. Подобное снижение, возможно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемого сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12. При терапии препаратом Янумет® Лонг рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть адекватно изучены и скорректированы. Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина В12 (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина В12 или кальция), рекомендуется определять плазменную концентрацию витамина В12 с интервалами в 2-3 года. Изменение клинического статуса у пациентов с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности, любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии препаратом Янумет® Лонг следует незамедлительно удостовериться в отсутствии признаков кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка состояния пациента должна включать анализы плазмы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (по показаниям) значение pH крови, концентрации лактата, нирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии прием препарата Янумет® Лонг должен быть немедленно отменен, и должны быть приняты соответствующие меры по коррекции ацидоза. Ухудшение гликемического контроля В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента с ранее удовлетворительным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена препарата Янумет® Лонг на инсулинотерапию, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Янумет® Лонг на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее следует учитывать случаи развития головокружения и сонливости, отмечавшиеся на фоне применения ситаглиптина. Кроме того, пациенты должны знать о риске развития гипогликемии при одновременном применении препарата Янумет® Лонг с производными сульфонилмочевины или инсулином. Условия хранения: При температуре не выше 25 °С.